Attrice: Blake Lively. Ragazza in preferita da tutti e migliore amica di Blair Waldorf. Recentemente è ritornata nell'Upper East Side dopo un periodo di studi in un collegio nel Connecticut. Nessuno sa i veri motivi della sua partenza, come nessuno conosce la ragione del suo inaspettato ritorno. Si sa solo che la sua vita a Manhattan non sarà più la stessa. Figlia di Lily Van Der Woodsen e sorella di Eric, Serena ha intrapreso una relazione seria con il 'Ragazzo Solitario', Dan. Nonostante in passato abbia avuto una relazione con Nate Archibald, mentre questo era impegnato con Blair. Tuttavia i motivi della sua fuga da New York sono ancora sconosciuti.